ถนนสระบุรี-หล่มสัก ช่วงตั้งแต่จากทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2129 (ทางเข้าลำนารายณ์) ในอำเภอชัยบาดาล จังหวัดลพบุรี ขึ้นไปถึงอำเภอเมืองเพชรบูรณ์ มีชื่อเรียกว่า ถนนคชเสนีย์ ซึ่งสมัยก่อนมีชื่อเรียกว่า ทางหลวงแผ่นดินสายชัยบาดาล-เพชรบูรณ์-หล่มสัก[4] ได้รับการตั้งชื่อเป็น ถนนคชเสนี เมื่อวันที่ 10 ธันวาคม พ.ศ. 2493[4] เพื่อเป็นเกียรติแก่นายปฐม คชเสนี อดีตอธิบดีกรมทางหลวง แต่ต่อมามีการสะกดชื่อถนนผิดเพี้ยนเป็น ถนนคชเสนีย์ ส่วนถนนช่วงเพชรบูรณ์-หล่มสักมีชื่อเรียกอีกว่า ถนนสามัคคีชัย

ในอดีต สภาพถนนจากเมืองเพชรบูรณ์ลงไปทางทิศใต้ผ่านเมืองวิเชียรบุรีไปยังจังหวัดลพบุรีและจังหวัดสระบุรีนั้น ค่อนข้างเป็นถนนทุรกันดาร หากจะเดินทางจากวิเชียรบุรีไปยังเพชรบูรณ์ จะต้องเดินทางไปที่ลพบุรีแล้วขึ้นรถไฟไปยังตะพานหิน จากนั้นจึงเดินทางโดยรถยนต์ข้ามเขามายังเมืองเพชรบูรณ์ได้ และในเวลาต่อมาได้มีการปรับปรุงทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21 ให้สามารถสัญจรไปมาได้อย่างสะดวก ซึ่งแล้วเสร็จเมื่อปี พ.ศ. 2511[5] ส่วนช่องจราจรของถนนเส้นนี้เดิมมีเพียง 2 ช่องจราจรเท่านั้น โดยเริ่มมีโครงการขยายช่องจราจรตั้งแต่ปี พ.ศ. 2542 เป็นต้นมา จนถึงปัจจุบันเป็นถนนขนาด 2-8 ช่องจราจร

แต่เดิมกรมทางหลวงได้กำหนดหมายเลขทางหลวงสำหรับถนนมิตรภาพไว้เป็นหมายเลข 21 ซึ่งต่อมาได้เปลี่ยนเป็นทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 2 ในภายหลัง และหมายเลข 21 ได้นำมาใช้กำหนดในทางหลวงช่วงสามแยกพุแคจนถึงหล่มสัก[6] ต่อมาในปัจจุบันกรมทางหลวงได้ยกเลิกรหัสหมายเลขของทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 203 หรือถนนหล่มสัก−เลย แล้วยุบรวมเข้าเป็นส่วนหนึ่งของทางหลวงแผ่นดินหมายเลข 21